Rolul sfingozinei și a produșilor ei în reglarea morții celulelor

Studiile lui Hannum Y. si Bell P. (1987) confirma capacitatea sfingozinei de a inhiba activitatea proteinkinazei C - ferment cheie in reglarea proceselor proliferative si de diferentiere a apoptozei.

Autorii considera rolul sfingozinei drept un mesager secund.

Unele izoforme ale PKC sunt foarte sensibile la actiunea ceramidei si sfingomielinei si practic aproape toate sunt inhibate de sfingozina si derivatii sai. Gradul de inhibibitie a activitatii fermentative e dependent de relatiile cantitative intre fosfatidilserina, Ca2+, diacilglicerina, eterul forbol, lizofosfatidilcolina si acizii grasi. Analogul structural, stearilamina, inhiba PKC ca si sfingozina, pe cind octilamina nu poseda efect asemanator. Se confirma ca efectul e dependent nu numai de grupa NH2, dar si de marimea lantului.

Azi se considera argumentat ca sfingozina si sfingonina sunt inhibitorii endogeni ai PKC. Majorarea sfingozinei in celule la influenta diferitor factori este rezultatul scindarii ceramidei, dar nu a sintezei de novo. Eterul forbol, ca si acidul arahidonic, duce la majorarea de 1, 5 ori a nivelului ceramidei in celule.

Se confirma prezenta PKC si in nucleul celulei, posibil o modificare a formei cito- plasmatice. Prezenta sfingozinei in nucleu si modificarile concentratiei sale in procesele legate de activarea nucleului celular presupun rolul nemijlocit ca reglator negativ al enzimei localizate in structurile nucleice.

Sfingozina influenteaza si asupra agregatiei trombocitelor, inhiba coagularea, are un efect anticancerigen si antimicrobial, precum si capacitatea de a induce apoptoza.

Apoptoza, moartea programata a celulei, sta la baza selectiei pozitive si negative a T si B-limfocitelor etc., joaca un rol deosebit in apararea organismului de infectii virale. Imunodeficitul la SID-infectie e determinata de dereglarile in controlul apoptozei.

Fosfolipidele sunt sursa de mesageri secunzi, ce iau parte la reglarea activitatii enzimelor apoptozei - a proteinkinazelor, fosfatazelor, proteazelor. Interactiunea moleculelor -semnale cu receptorul induc activatii in enzimele lipolitice (FLA2, C, D si sfingo- mielinazei) cu acumularea posterioara a rezultantelor hidrolizei FL (ac. arahidonic, DAG, ceramidei), care nemijlocit participa la transmiterea semnalelor induse. Dar numai produsele ciclului sfingomielinei (ceramida si sfingozina) poseda activitate proapoptozica la contactul cu celula. S-a demonstrat ca acidul arahidonic, AP, DAG, activeaza sfingomie- linaza si in final sunt capabili sa induca acumularea in celula a produselor ciclului sfingo- mielinic.

Ca si sfingozina, efect sinergic la actiunea comuna cu ceramida asupra celulei au si alti inhibitori ai PKC. Ceramida este activator al fosfatazelor. Celulele rezistente la apoptoza nu sunt capabile sa acumuleze ceramida si sfingozina. Ceramida induce apoptoza in concentratii mai mari decit sfingozina si se presupune ca actiunea stimulanta a lor e mai efectiva in apoptoza la actiunea ...