Munca imensa de cercetare a unei noi entitati farmaceutice nu este nici pe departe incheiata in momentul descoperirii acesteia. In trecut acest proces lua sfarsit dupa gasirea unei formulari farmaceutice potrivite pentru administrarea acesteia precum si stabilirea dozei corespunzatoare. Actualmente acesti pasi sunt completati cu un proces sistematizat si legiferat de studiere a performantelor farmacodinamice si farmacocinetice a formularii farmaceutice dupa utilizarea unui proces productiv la scala industriala pentru obtinerea noului medicament. Pentru a anticipa corect efectul terapeutic, este cruciala caracterizarea performantei formei farmaceutice care contine substanta activa. Aceasta se poate realiza doar prin intermediul studiilor de biodiponibilitate si bioechivalenta.[1, 2]
Biodisponibilitatea si bioechivalenta produselor farmaceutice, devenite criterii de selectie a produselor medicamentoase, au fost propulsate in aceasta pozitie de interesul sporit manifestat in lumea medicala si farmaceutica legat de eficacitatea si siguranta asociata actului medical. Tendinta mondiala de scadere o costurilor legate de ingrijirea medicala s-a concretizat intr-o crestere spectaculoasa a utilizarii produselor generice. In prezent mai mult de jumatate din medicamentele prescrise pot fi inlocuite cu unul sau mai multe produse generice.
Confruntata cu abundenta de produse farmaceutice noi, lumea medicala si-a exprimat ingrijorarea referitoare la echivalenta acestor produse farmaceutice, mai ales in cazul medicamentelor cu actiune cardiaca sau cerebrala.
Utilitatea testarii performantelor formelor farmaceutice in eliberarea substantei active in ciculatia periferica si prezenta acesteia la locul sau de actiune a fost dovedita de o serie de accidente terapeutice legate de diferentele de biodisponibilitate inregistrate in cazul administrarii digoxinei, fenitoinei sau primidonei. Pentru a exercita o actiune terapeutica optima, substanta activa trebuie sa fie eliberata si sa ajunga la locul sau de actiune, in concentratie eficace, intr-o perioada de timp dorita. Cerintele actuale legate de toxicitatea scazuta, stabilitatea indelungata si biodisponibiliatea produselor farmaceutice a dus la cresterea numarului de analize chimice curente asociate unei formule farmaceutice.
Procesul de descoperire si caracterizare a metabolitilor unei noi entitati farmaceutice este extrem de dificil din mai multe considerente:
- diversitatea chimica a produsilor rezultati in urma proceselor de metabolizare in vivo;
- matricea complexa din care acestia vor trebui separati si dozati;
- nivelului concetratiilor plasmatice in care acestia se gasesc (in mod obisnuit pg/mL);
- stabilitatea lor scazuta in probele biologice (degradarea totala sau conversia unui metabolit in altul caracterizat printr-o stabilitate mai mare).
In cazul grupelor de medicamente, ce produc metaboliti farmacologic activi in procesul de tratare a unor afectiuni, etapa analitica a studiilor de bioechivalenta implica dozarea acestora alaturi de substanta activa. Exista de asemenea o categorie de produse pentru care monitorizarea nivelului de metaboliti plasmatici formati este critica deoarece acestea sunt transformate in metaboliti cu toxicitate mai mare.[4, 5]
Biotransformarea substantelor xenobiotice printre care se regasesc si medicamentele poate fi impartita in trei faze:
- Faza I de biotransformare implica aditia sau demascarea unei grupe functionale polare. Aceasta are drept rezultat o crestere mica a hidrofilicitatii, precum si activarea metabolica. Principalele mecanisme de biotransformare intilnite in Faza I sunt:
o oxidarea: hidroxilarea aromatica si alifatica, epoxidarea, dealchilarea, nitrooxidarea, dehalogenarea oxidativa;
o reducerea: dehalogenare, nitroreducere, azoreducere;
o reactiile hidrolitice.
- Faza II de biotransformare presupune conjugarea compusilor oxigenati in prima faza cu molecule mici de natura endogena si caracter hidrofilic, cum ar fi: acidul glucuronic, glutationul, sulfati, cisteina sau acetati, ducind la obtinerea unor compusi si mai hidrofili ce pot fi excretati cu usurinta. Enzimele implicate in faza II de biotransformare sunt: glutationtransferazele, UDP-glucuronozil-transferaze sau N-acetil-transferaze.
- Faza III de biotransformare a fost descrisa de curind, fiind reprezentata de pasajul transmembranar. Aceasta include existenta proteinelor ce actioneaza ca pompe transmembranare. Acestea transporta moleculele xenobiotice nemetabolizate sau metabolitii conjugati in faza II de biotransformare, in exteriorul celulei descrescind concentratia intracelulara de agenti straini organismului. Una dintre cele mai cunoscute pompe de acest gen este reprezentata de glicoproteina-P.
Din punct de vedere farmacologic, metabolitii substantelor active pot fi clasificati in:
- metaboliti inactivi.
- metaboliti activi (au acelasi efect farmacologic ca si medicamentul parinte sau actiune total diferita).
- metaboliti toxici (poseda structuri moleculare extrem de reactive legandu-se ireversibil de molecule cheie, enzime sau lanturi AND, putand provoca hepatotoxicitate sau aparitia de tumori).
Obligativitatea monitorizarii metabolitilor in cadrul studiilor de bioechivalenta este impusa in contextul legislativ actual (Ghidurile FDA si EMEA) pentru cazurile in care substanta activa este metabolizata la metaboliti activi sau cu potential toxic.
Bioechivalenta reprezinta practic comparatia dintre doua sau mai multe produse medicamentoase. Astfel doua produse medicamentoase sau doua formulari sunt bioechivalente daca viteza si masura in care are loc absorbtia sunt asemanatoare. Pentru ca produsele
1. W. A. Korfmacher; USING MASS SPECTROMETRY FOR DRUG METABOLISM STUDIES, CRC Press, New York, 2002, 203-253.
2. A. Cristea; FARMACOLOGIE GENERALA, Ed. Didactica si Pedagogica R.A., Bucuresti, 1999, 17-158.
4. CRITERIA AND EVIDENCE TO ASSESS ACTUAL OR POTENTIAL BIOEQUIVALENCE PROBLEMS, Federal Register 21 CFR, 1998, 320-333.
5. L. Z. Benet, J. E. Goyan, BIOEQUIVALENCE AND NARROW THERAPEUTIC INDEX DRUGS, Pharmacotherapy, 1995, 433-440.
58. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, 14th edition, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD., 1994.
101. C. Sachse, J. Brockmoller, S. Bauer, I. Roots, American Journal of Human Genetics,1997; 60, 284-295.
119. W. M. A. Niessen; LIQUID CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY, Third Edition,Taylor&Francis, London, 2006, 257-281.
120. F. W. McLafferty; F. Turecek INTERPRETATION OF MASS SPECTRA, Fourth Edition,University Science Books, Sausalito, 1992, 85-102.
Documentul este oferit gratuit,
trebuie doar să te autentifici in contul tău.
