Medicamentele considerate de organism ca substanţe nespecifice (xenobiotice) sunt supuse în consecinţă unor procese de epurare cu modificări ale proprietăţilor fizico-chimice cât şi ale acţiunii lor biologice.
Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor defineşte, în general transformările chimice suferite de acestea în organism sub acţiunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale.
Efectul acestui proces constă în principal în reducerea liposolubilităţii, respectiv modificarea acţiunii biologice a medicamentului.
Majoritatea medicamentelor se transformă în unul sau mai mulţi metaboliţi (ex.: Clorpromazina are identificaţi până în prezent 20 de metaboliţi).
Metaboliţii pot fi: - inactivi (majoritatea);
- la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul;
- toxici (uneori).
! Observaţie: unele medicamente devin biologic active numai după metabolizarea lor în organism; aceste medicamente care nu au activitate farmacologică decât prin metabolizare se numesc: pro-medicamente (pro-drugs).
Exemple:
- Medicament activ → metabolit inactiv (majoritatea)
- Medicament activ → metabolit activ metabolit toxic
Codeina, Heroina → Morfină
Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-imina
Diazepam → Nordiazepam → Oxazepam
- Medicament activ → metabolit activ
Amitriptilina → Nortriptilina
Propranolol → 4-hidroxi-propranolol
- Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activ
Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamida
Pivampicilina
Bacampicilina → Ampicilina
Levodopa → Dopamina
Enalapril → Enalaprilat
Locul biotransformării
Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual în orice ţesut al organismului, dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanţelor exogene sunt localizate în ficat. Principalul loc al metabolizării este în ficat, în microzomii hepatici, dar există şi alte ţesuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plămâni, rinichi, sânge, mucoasa intestinală.
Exemple:
- hidroliza procainei are loc în sânge;
- izoprenalina este metabolizată de enzimele prezente în mucoasa intestinală.
Efectul primului pasaj hepatic
Medicamentele administrate oral ajung prin vena portă în ficat înainte de a pătrunde în circulaţia sistemică. Dacă medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic => diminuarea acţiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic.
Exemple de medicamente care suferă o eliminare presistemică semnificativă:
Acid acetil salicilic Nitroglicerina
Alprenolol Nortriptilina
Clorpromazina Petidina
Isosorbid dinitrat Propranolol
Levodopa Salbutamol
Metoprolol Verapamil
Morfina Xilina
Consecinţa: în cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativă după primul pasaj hepatic, doza necesară unei administrări intravenoase va fi mult mai mică decât în cazul administrării sale pe cale orală.
Alte medicamente (ex.: Xilina) suferă o metabolizare importantă şi rapidă la primul pasaj hepatic încât nu pot fi utilizate pe cale orală.
Etapele biotransformării medicamentelor
Biotransformarea medicamentelor în metaboliţi mai puţin polari (hidrosolubili) cuprinde un număr important de reacţii biochimice.
Biotransformarea este catalizată de enzime microzomiale (localizate mai ales în ficat) sau nemicrozomiale (localizate în plasmă, ficat, etc.).
Exemple:
- enzime microzomiale hepatice: monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze;
- esterazele (din plasma sanguină);
- proteaze, lipaze, decarboxilaze (din mucoasa intestinală);
- reductaze, decarboxilaze (din bacteriile intestinale);
- oxidaze (din plămân);
- MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos).
În general se consideră că procesul de metabolizare are loc în două faze care deseori deşi nu invariabil decurg secvenţial, fiind cunoscute ca: reacţiile fazei I, respectiv ale fazei II.
ETAPELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR
ABSORBŢIA BIOTRANSFORMAREA ELIMINAREA
FAZA I FAZA II
M = substrat medicamentos (medicament)
m = metabolit
A, B, C = metaboliţi conjugaţi
Reacţiile fazei I
În prima fază au loc procese de: oxidare, reducere şi/sau hidroliză. Medicamentele liposolubile se transformă în compuşi mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacţia metabolică cea mai importantă. Reacţia de oxidare poate fi:
a) oxidare microzomială a M = reacţie foarte importantă catalizată de enzimele microzomiale hepatice sau din alte organe; ea necesită sistemul:
- citocrom P450; - NADPH; - O2.
Oxidarea se produce simplificat după formula:
citocrom P450
M-H + NADPH + H+ + O2 MOH + NADP + H2O
medicament (substrat) medicament (oxidat)
b) oxidare nemicrozomială
Unele medicamente pot fi oxidate sub acţiunea unor enzime prezente în citozolul sau microzomii celulelor:
- alcool dehidrogenaza;
- aldehid dehidrogenaza (oxidează alcoolul etilic la acetaldehidă şi acetat);
- monoaminooxidaza.
Alte reacţii ale fazei I sunt reacţii: de reducere (Prednison), de hidroliză (hidroliza Procainei), de decarboxilare.
Reacţiile fazei II:
În a II-a fază au loc procese de conjugare.
Reacţia de conjugare implică cuplarea moleculei de M sau a metabolitului său cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) şi formarea compusului conjugat. Acesta este:
- metabolit inactiv (în general);
- mai hidrosolubil decât precursorul său;
Documentul este oferit gratuit,
trebuie doar să te autentifici in contul tău.
