Bolile Monogenetice

Bolile monogenice

Bolile monogenice pot fi definite ca boli produse de mutaţia unei singure gene. Mutaţia va determina un efect primar (o proteină anormală), care va determina un efect secundar la nivel celular sau tisular şi apoi un efect terţiar la nivelul unui sau mai multor organe şi în final al întregului organism.

Acele boli monogenice pentru care s-a identificat efectul primar (deci pentru care a fost descrisă proteina anormală) se numesc boli moleculare. Primele boli moleculare au fost descrise de Garrod în 1902 sub numele de erori înnăscute de metabolism. De asemenea, datorită noilor tehnici de biologie moleculară, pentru multe din aceste boli a fost identificată şi localizată pe cromosom gena mutantă.

Bolile moleculare sunt clasificate în funcţie de tipul moleculei afectate:

- Deficite enzimatice (enzimopatii) care afectează funcţionarea normală a unor căi metabolice prin: absenţa produsului final (pigmentul melanic în albinism), acumularea de precursori (galactozemia, mucopolozaharidozele), cantitatea crescută a unui metabolit (sindromul adrenogenital datorat producţiei excesive de androgeni prin absenţa 21-hidroxilazei) sau devierea unei căi metabolice (ex. producerea de acid fenilpiruvic în fenilcetonurie);

- boli prin anomalii ale proteinelor de structură, de exemplu sindromul Marfan (afectarea fibrilinei), osteogenesis imperfecta (afectarea colagenului de tip I şi II), microsferocitoza ereditară (afectarea spectrinei);

- boli prin anomalii ale receptorilor, de exemplu testiculul feminizant (receptor anormal pentru androgeni), rahitismul rezistent la vitamina D (receptor anormal pentru vitamina D);

- boli prin anomalii ale proteinelor de transport (ex. proteina canal pentru ionul de clor în fibroza chistică);

- boli prin absenţa unor proteine de importanţă vitală (de exemplu imunoglobulinele în agamaglobulinemie, factorul VIII al coagulării în hemofilia A, hormonul somatotrop în nanismul hipofizar etc.).

Astăzi se cunosc peste 4500 de boli monogenice. Frecvenţa lor în populaţia generală este de aproximativ 1%, din care 0,9% sunt boli determinate de mutaţia unei gene autosomale (dominante în 60% din cazuri sau recesive în 40% din cazuri) şi doar 0,1% de mutaţia unei gene legate de X. Întrucât majoritatea sunt boli grave, cu o morbiditate şi mortalitate (mai ales infantilă) mare, implicând costuri sociale mari, bolile monogenice reprezintă o problemă de sănătate publică.

Caracteristica principală a bolilor monogenice este transmiterea lor ereditară în conformitate cu tipurile mendeliene, fapt pentru care au mai fost numite şi boli mendeliene. Această caracteristică reprezintă un mare avantaj pentru acordarea sfatului genetic întrucât este posibilă calcularea cu exactitate a riscurilor de recurenţă a bolii în familie.

Studiul bolilor monogenice urmăreşte diagnosticarea foarte precisă a afecţiunii, stabilirea modului ei de transmitere, calcularea riscului de recurenţă, depistarea persoanelor cu forme fruste de boală şi a heterozigoţilor purtători sănătoşi de genă mutantă recesivă; pentru aceasta bolile monogenice sunt studiate la nivel fenotipic prin ancheta familială, la nivelul efectului primar sau secundar prin metode biochimice şi histologice şi la nivelul ADN-ului prin analiza genei mutante.

Dezvoltarea după 1980 a biologiei moleculare a permis detecţia şi analiza genelor mutante prin diverse tehnici: analiza polimorfismelor de lungime a fragmentelor de restricţie (RFLPs),analiza conformaţională şi a neîmperecherii catenelor ADN, hibridarea cu sonde oligonucleotidice cu specificitate alelică, electroforeza ADN-ului în gel cu gradient denaturant sau secvenţializarea directă a genei. Pentru obţinerea unei cantităţi suficiente de ADN se foloseşte amplificarea sa enzimatică prin reacţia în lanţ a polimerazei (tehnica PCR - polimerase chain reaction)

Detecţia mutaţiilor prin tehnicile de biologie moleculară se aplică în special pentru diagnosticul prenatal, pentru depistarea heterozigoţilor şi pentru depistarea persoanelor afectate, dar care încă nu manifestă boala, în cazul acelor afecţiuni care se manifestă doar după o anumită vârstă (ex. boala Huntington, boala Alzheimer).

Boli cu transmitere autosomal dominantă

Gena mutantă este dominantă (A), pe când gena normală este recesivă (a). Bolnavii prezintă de obicei genotipul heterozigot (Aa), genotipul homozigot (AA) fiind în multe cazuri letal. Indivizii sănătoşi sunt recesivi (aa).

Criteriile de stabilire pe arborele genealogic a transmiterii autosomal dominante sunt: Vezi l.p.

Dintre aceste boli enumerăm: hipercolesterolemia familială (FHC - boală relativ frecventă-0,2%, datorată unui defect molecular al receptorului pentru lipoproteinele cu densitate scăzută - LDL, care duce la creşterea colesterolului sangvin),boala Huntington (boală neurologică caracterizată prin mişcări coreiforme şi demenţă), neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinhausen - pete cutanate colorate "cafea cu lapte" şi tumori fibromatoase în piele şi pe traiectul nervilor), boala Marfan (defect molecular al unei proteine a matricei extracelulare - fibrilina -manifestată prin talie înaltă, arahnodactilie, coarctaţie de aortă, subluxaţie de cristalin), microsferocitoza ereditară (boala Minchovski-Chauffard), boala polichistică renală a adultului (ADPKD), polipoza rectocolică (mici şi frecvente tumori benigne ale colonului şi rectului, dar cu potenţial mare de malignizare), acondroplazia (piticism dizarmonic cu membre scurte datorită displaziei cartilajelor de creştere), osteogenesis imperfecta (boala oaselor de sticlă ) etc.

Boli cu transmitere autosomal recesivă

Gena mutantă autosomală este recesivă (a), iar alela sa sălbatică, normală, este dominantă (A). Bolnavii vor avea genotipul aa, iar persoanele sănătoase AA - homozigoţii şi Aa- heterozigoţii, numiţi şi purtători sănătoşi.

Criteriile de diagnosticare a transmiterii autosomale recesive sunt: Vezi l.p.

Exemple de boli autosomal recesive: fenilcetonuria, beta-talasemia (prezentate mai sus), fibroza chistică de pancreas (mucoviscidoza - boală determinată de mutaţia genei de pe braţul lung al cromosomului 7 care codifică proteina-canalului de transport transmembranar al ionului de clor), deficitul de alfa-1 antitripsină, deficitul de 21 hidroxilază, surditatea şi multe alte deficienţe enzimatice.

Bolile legate de X (gonosomale) dominante

Reprezintă un procent foarte mic din bolile legate de X, de exemplu rahitismul hipofosfatemic rezistent la vitamina D. Termenul de boală sau de transmitere legată de X este preferabil celui de gonosomal fiind mai exact, deşi se cunosc foarte puţine caractere somatice legate de Y.

Femeile bolnave au genotipurile XAXA (homozigote, frecvent letale) şi XAXa (heterozigote); bărbaţii bolnavi au genotipul XAY (mai sever afectaţi ca femeile heterozigote, uneori letal). Femeile sănătoase au genotipul XaXa, iar bărbaţii sănătoşi XaY.

Criteriile de diagnosticare a transmiterii legate de X dominante: Vezi l.p.