Fiziopatologie

1. Inflamatia - definitie, agenti etiologici, etape de desfasurare, clasificarea celulelor proinflamatorii

Inflamatia este o reactie tisulara de aparare locala cu participarea intregului organism; aceasta reactie are caracter nespecific si este constituita din ansamblul de modificari vasculare, celulare si umorale care au ca scop asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor proprii, matricei celulare sau la nivelul endoteliului vascular).

Procesul inflamator limiteaza, intr-o prima etapa, efectele lezionale ale agentului agresor. In etapa secunda contribuie la refacerea structurilor lezate. Procesul inflamator nu este un proces generator de leziuni tisulare(cu o exceptie - nu sunt considerate reactiile de inflamare generate de procese imune patologice);

Inflamatia este perfect adaptata cantitativ si calitativ in raport cu intensitatea si intinderea leziunilor tisulare;

Agentii etiologici ai inflamatiei sunt:

A. Agenti infectiosi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, paraziti.

B. Agenti neinfectiosi:

- Mecanici (traumatici);

- Termici (arsuri, energia electrica, energia radianta);

- Chimici:

- Exogeni: substante de natura acida sau bazica;

- Endogeni: sarurile biliare care vin in contact cu alt tesut decat cel de origine, cum ar fi peritoneul, produc o inflamatie foarte grava.

Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii:

- In centrul focarului ? celule necrozate;

- La periferie ? celulele prezinta importante alterari metabolice si ale aspectului microscopic;

Etapele reactiei inflamatorii:

A. Etapa vasculara este reprezentata de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN, monocite, eozinofile) la nivelul peretelui vascular din aria inflamata. Acest aflux se desfasoara sub actiunea unor mediatori solubili formati si eliberati din focarul inflamator. Efectele acestor mediatori se pot impartii in:

- Efecte vasculare: vasodilatatie; cresterea permeabilitatii capilarelor; modificari functionale la nivelul celulelor endoteliale (stimuleaza expresia unor receptori);

- efecte chemotatctoare de leucocite si activarea metabolica a acestora.

B. Etapa celulara cuprinde activarea metabolica completa a celulelor proinflamatorii chemoatrase si migrarea lor prin peretele vascular pana in centrul focarului inflamator unde isi exercita functiile:

- Fagocitoza;

- Citotoxicitatea oxigen dependenta.

C. Etapa de reparatie tisulara, cuprinde urmatoarele sub-etape:

a) Fibroplazia ? refacerea structurii matricei extracelulare;

b) Angiogeneza? refacerea structurilor vasculare;

c) Remodelarea tisulara locala (etapa cicatriciala).

Clasificarea celulelor proinflamatorii

A. Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au cateva caracteristici comune: - Au capacitate de fagocitoza si citotoxicitate; - Nu sunt celule perfect autonome; functiile lor depind de participarea unor celule cu rol accesor: celule endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile.

B. Celule profesionale care intervin in reparatia tisulara:

- Fibroblasti ? produc colagen ? refac matricea extracelulara;

- Celule endoteliale ? initiaza angiogeneza;

- Celulele epiteliale ? refac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat;

Functiile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii ? refacerea tisulara depinde de calitatea reactiei proinflamatorii.

2. Aderarea reversibila la endoteliul vascular a celulelor profesionale proinflamatorii; rolul selectinelor

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea reversibila. Se stabilesc contacte mobile si permanente, laxe, intre leucocitele marginale si endoteliul vascular (rolling leucocitar). Aceste contacte sunt mediate receptorial prin selectine. Fenomenul de rolling este un proces pasiv (determinat de forta fluxului sangvin). Acest fenomen are loc in tot organismul in conditii fiziologice. Rolul acestui fenomen este de a permite activarea metabolica a leucocitelor aderate prin diferiti mediatori solubili (inclusiv citokine) eliberati din tesuturi; de asemenea, asigura o supraveghere continua a tuturor tesuturilor pentru depistarea unui eventual focar inflamator.

Aderarea reversibila este mediata de selectine.

Selectinele - lipoproteine transmembranare care in segmentul extracelular contin trei domenii: un domeniu lecitinic, un domeniu EGF-like si un domeniu alcatuit din mici secvente repetitive de aminoacizi.

Lecitine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lecitinic al leucocitelor recunoaste structuri glucidice din glicoproteinele care pot fi:

- intens glicozilate;

- intens sializate;

- au continut ridicat de creonina si serina;

Aceste glicoproteine se numesc si sialomucine; reprezinta contraliganzii selectinelor.

Exemple de receptori:

? Selectina L (aflata pe leucocite ) si contraligandul sau GLICAM1 (molecula de adeziune, glicozilata) - legatura specifica pentru procesul de Rolling. Atat selectina L cat si GLICAM1 sunt molecule constitutive de pe leucocite si endotelii.

? Selectina E - se afla pe celulele endoteliale dar nu in mod constitutiv; exprimarea sa este indusa de anumiti factori puternic reprezentati in focarul inflamator: TNF, hipoxie locala, Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentati de glicoproteine sializate care se afla in mod constitutiv pe leucocite:

- oligozaharid Lewis;

- ESL (ligand pentru selectina E );

- N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata).

? Selectina P este prezenta pe plachete dar si pe celulele endoteliale; exprimarea acestei molecule se face datorita unor mediatori eliberati in focarul inflamator: trombina, histamina, bradikinina. Aceasta molecula este un receptor de aparare, de alarma. Contraligandul sau este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P).

3. Rolul integrinelor la reactia inflamatorie

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea ireversibila se realizeaza prin integrine (leucocitare) si ICAM (endoteliali).

Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lant ? si un lant ?; deoarece lantul ? este mai constant decat ?, acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.i. vom avea integrine ?1 , ?2 si ?3; mai importante pentru reactia inflamatorie sunt ?1 si ?2.

? Integrinele ?2 sunt receptori leucocitari prin care leucocitele angajeaza legaturi heterotipice (cu celule de alt tip):

- ?2 + ?2a = LFA1 (Ag asociat functiei leucocitare);

- ?2 + ?2b = CR3 - receptor pentru complement;

- ?2 + ?2c = CR4 - receptor pentru complement;

? Integrinele ?1 intervin in migrarea leucocitului pana in centrul focarului inflamator. Ex.:

- VLA4 - este situat pe membrana pseudopodului si recunoaste secvente de 3-4 aminoacizi (Arg-Gli-Asp sau Arg-Gli-Asp-Ser);